裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）也是种是长生不老的啮齿甲壳动物，最高生不老命约为3七年——比体态相仿的近亲动物群约长一款规模级！就算其较长的生命被人为是干扰有所差异生物体全过程的适应环境团体的数据，但保护英文裸鼹鼠易受什么是基因组不可靠（皮肤老化的一般标记）的分子式措施仍不清晰。

2025年10月9日，同济上大学人的一生科学课与技术工艺实训基地毛志勇/蒋颖项目团队在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS的功能反转

与人和猪小鼠会有本质上不同

与和人小鼠cGAS较之，裸鼹鼠cGAS在DNA伤害发生反应中充分调动目的（图1A-D）。免疫力着色实验操作提示 ，裸鼹鼠cGAS过把你想表达出来加速器了RAD51的募集，RAD51是操作HR清理工具的的关键整体上市酶（图1E-F）。彗星检测法查证，裸鼹鼠cGAS激发了遗传什么是DNA组稳明确性，敲除cGAS则损坏了遗传什么是DNA组的稳明确性（图1G-H），这体现了裸鼹鼠cGAS带动HR清理工具以稳明确遗传什么是DNA组。

图1 裸鼹鼠cGAS有助于HR消除以稳定性染色体组

蛋白酶字段重点找到

三个蛋白质提升，终结cGAS特点

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了十二个变异，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四类氨基酸等介导裸鼹鼠cGAS在资料HR中的用途

原子长效机制分析

裸鼹鼠cGAS使用FANCI-RAD50环路力促HR消除

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱介绍，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的结合起来是DNA软组织受伤影响中时间最早的惨案的一种，谈谈利用HR做出DNA清理至关非常重要。上色质破乳实验报告意味着，裸鼹鼠FANCI有利于促进会了DNA软组织受伤后RAD50读取到上色质上（图3Q）。于此，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过意味着有利于促进会了RAD50向上色质的募集（图3R）。直得注意事项的是，吸引FANCI解除了本身敏感反应（图3S），意味着裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集需求FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS提高网站FANCI-RAD50完美做用，提高网站RAD50募集

散文总结

本科研再次从大分子层面上，体现了了裸鼹鼠最终进化出最长生存期的层面机理——利用cGAS核蛋白中3个特定的有机酸的变，大逆转其对HR修复手机系统的负调准功用，因而提高DNA修复手机系统实力、可靠什么是基因组、推迟显老（图4）。 这个发展一方面为“优质DNA解决可减轻早衰应用程序”的本体论带来了随便进行实验直接证据，更价值体系的是，它人品类抗早衰研发开发了全新的途径：经由靶点管控cGAS淀粉酶（尤为是这四种关健有机酸位点），提升DNA解决软件系统，即使能称得上未来是什么缩短人们的营养健康生存期的价值体系介入攻略 。

图4 cGAS四安基酸上下调整神经元新陈代谢、组织开展退化和平均寿命

拜谱总结

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参考价值医学文献：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.