心肌玻璃人造纤维化是诸多心脏病传染性疾病不合格品继发性的关键的重要因素，目前为止缺少随便面对成玻璃人造纤维神经元的特殊治療。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既探求了心肌人造纤维化的碟照患上体制，还察觉到一款已获准药物剂量的新用处，为这种困局分享了进阶性防止工作方案。

研究方案但是

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中炎症因子聊天增加

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌肿瘤细胞中未验测到，作为核心思想的研究對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是突显源于。该感觉第一次 清晰明确SNO-PKM2是心肌钎维化的非特异朋友突显蛋白酶，为共识机制分析锁死目标靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑棉纤维化阶段中增高

02、突显位点

Cys49和Cys326是关健技能位点

使用液质色谱-并联电阻计算质谱定量分析，精准扶贫签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重点位点。功效印证展示，沉寂内源性PKM2后，使用表达出来出来Cys49/326S双甲基化体（MUT）可是缓和AngII促进的SNO-PKM2提升，并缓和CFs激活码象征物α-SMA表达出来出来，且不后果基线形态下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03实用功能现象

SNO-PKM2压制PKM2吸附性驱程CFs成功激活

成分数据分析信息显示Cys49和Cys326靠近PKM2促使成分域，掩盖后随时减低PKM2酶活力性，毁损其高活力性四聚体成分（双基因变异体可灰复）。基本功能模块上，SNO-PKM2经过阻止PKM2，激发糖酵解遇阻、磷酸戊糖方式刺激的消化吸收重程序编程，同一出现线粒体耗氧率减低、ROS偏高、膜电势丟了，不可能促使CFs分裂繁殖及向肌成玻纤肿瘤细胞变化。心衰病人心肌策划 中PK酶活力性特殊不超过供体，手机验证了一项基本功能模块该变。

图3 SNO-PKM2加速二尖瓣成玻璃黏胶纤维组织向肌成玻璃黏胶纤维组织分裂

04、大分子制度

GSN依懒方式驱动器线粒体过度的裂变

能够抗体共析出紧密组合质谱定量分析，需求出与PKM2之间反应的凝溶胶血清（GSN）为管理处中上游分子式。测试证明，AngII热血后，PKM2与GSN紧密组合减低，GSN与能各种相关血清1（DRP1）紧密组合有利于。规则上，SNO-PKM2能够拉低PKM2四聚化，施放GSN，有利于DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，吸引线粒体过分裂变，决定缴活CFs。敲低GSN或治理和改善CaMKII可恰恰能阻隔该期间，瓦解棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依懒性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、体里验证通过

PKM2敲除减弱纤维素化，突变性体可打败

创设CFs炎症因子聊天PKM2的水平性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手在手术表明：cKO小鼠大脑收宿/舒张用途受到破坏（EF、FS减少，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩偏态提高，确认CFs中PKM2缺损更重黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双突变率体后，可以达到病理学表型均偏态逆袭，而转染也是型PKM2不存在的效果，此外心肌集体中SNO-PKM2的水平、线粒体裂变水平回复顺利。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠造成心室肥大和心室纤维棉化

06、制疗前景

mitapivat标准容量忽略性缓解放松合成纤维化

离体调查呈现，mitapivat的用药量依耐性增加PKM2渗透性，减少食物化学纤维化圆形标志物抒发；体里调查中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，每天二次）后，二尖瓣实用功能、心肌肥大及食物化学纤维化均不错缓解（P<0.0001），高的用药量可以使EF、FS介于一般标准。因此，mitapivat颇具防冶（TAC后直接给药）和方法（TAC后2周给药）功效，且无突出肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预正确处理改善了TAC促进的心肌仟维化和心血衰退

好文章总结

本设计第一回论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌合成纤维棉棉化”的完成逻辑：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活力性污泥突显，能够 减弱其活力性与四聚化、串扰GSN双方功能，驱动器DRP1介导的线粒体神经太过紧绷瓦解，然后解锁CFs。PKM2解锁剂（针对是mitapivat）可恰恰能阻隔某病理信号通路，有效性可以缓解合成纤维棉棉化。mitapivat已将建药学实验APP，安全管理性确立，有希望飞速推广至心肌合成纤维棉棉化药学实验设计，为这一个缺失靶向疗法医治的病毒提高新策略。

拜谱工作小结

该研发初次表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路驱动软件线粒体适度瓦解，既定缴活心肌成人造纤维素棉人体细胞加剧心肌人造纤维素棉化；FDA新批药物中药治疗mitapivat可借助缴活PKM2中医该环路，为心肌人造纤维素棉化作为新中药治疗战略。

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参考资料论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.