去势抵挡性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌发展的终末时段.，其包括驱使原因为雄雌激素肾上腺素受体（AR）电磁波径路再刺激。AR电磁波减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能及时减缓CRPC发展，但抗药率高，终成为临床手术治疗手术治疗的层面薄弱环节。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑二本社会/山大齐鲁/上海二本社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科学研究结论

01.多个学研究绑定ZDHHC2为关键点细胞

血清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2这样有利于CRPC細胞在恩杂鲁胺开展后的维持

02.ZDHHC2的转录调空

能够ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等可能性国家宏观政策调控ZDHHC2，ChIP-seq显视FOXA1在ZDHHC2发动子的占有率不一致性性身高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不一致性性减轻ZDHHC2的mRNA及蛋清情况方向（图2E-H），过表述FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2才华国家宏观政策调控ZDHHC2，且TET2帮助不依赖症其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2和好物能够开展ZDHHC2发动子区H3K27ac情况方向，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC細胞中，ZDHHC2表观遗传的转录水平方向上涨

03.ZDHHC2根据阻止铁阵亡加快抗药

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤组织血清组体现，铁枯死主要性驱动软件关键因素ACSL4强势调涨（图3C），脂质组体现脂质分解絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1进行处理（ZDHHC2减弱剂）可强势加大CRPC肿瘤组织的脂质过腐蚀分量、MDA分量、脂质ROS，变少肿瘤组织存活的长久（图3H-J）；ZDHHC2过表示可减小作出铁枯死标准，保持线粒型体态（图3K-L）；铁枯死减弱剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对过敏CDX模形的抑瘤目的，认定书铁枯死是恩杂鲁胺功效的主要性介导关键因素。

图3 ZDHHC2进行促使脂质过硫化物转化成和铁消亡，推进恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2采用USP19推动ACSL4泛素-核蛋白酶体化学降解

ZDHHC2仅角色ACSL4血清标准（不角色mRNA），泛素-血清酶体促使剂（MG132）可逆性转ACSL4化学生物降解，而自噬促使剂（Baf-A1）无效的，表明其监测依赖于泛素化化学生物降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组选择到4个泛素涉及到的联血清，仅敲低USP19可大大减少ACSL4血清标准（不角色mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接相互间角色（GSTpull-down/PLA查证），进行促使ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌组织机构电源芯片凸显ACSL4与USP19血清标准正涉及到的联，与ZDHHC2负涉及到的联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19推动ACSL4的泛素-蛋白质酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接性融合，融合部分为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验所验证USP19会有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选展示，仅ZDHHC2敲除可相关系数降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过呈现可改善其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及甲基化的科学试验所验证，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化的体棕榈酰化水平方向相关系数降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的根据

ZDHHC2过表明可以减少USP19与ACSL4的相护功用，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则激发该功用（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4紧密联系更强，可明显激发铁消失、提高恩杂鲁胺皮肤敏理想化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁消失促活，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的互为用途，转而确认克制铁窒息死亡来利于抗药理作用

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的有效时间与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再的反应ACSL4能力、铁突然死招生指标及恩杂鲁胺特别敏感脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别敏感脆弱/抗药性人体细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX三维模型中，TTZ1可有效医治ACSL4能力、激活卡铁突然死、大逆转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手运行不的反应小鼠重量、肾脏功用功用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后促进会CRPC癌细胞的活下来

新闻稿件个人心得体会

本调查分折涉及去势抗御性前列的腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性困难，借助两组学分折挖掘棕榈酰迁移酶ZDHHC2是重要驱动软件系数，出现恩杂鲁胺抗药性性；调查分折团对開發的ZDHHC2特男人阻止剂TTZ1可在CRPC神经元系和爱美者来源于异种移栽（PDX）模式中不可逆转恩杂鲁胺抗药性性，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药性性的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达方法，并促使铁身故系统图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可能提供软件齐全面、枝术网络体系最非常成熟的半胱氨酸表达题材软件，分为棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化的呈现、游走巯基，1个了非常丰富的楼盘体验，四轮驱动一题材经典文章刊登。是脂质产生加测方向的深耕细作者，拜谱生态学营造了完整的脂质产生很好解决规划包函:MLT4500医学专业高通芯片芯片量靶点脂质组、PLT5500仿真植物高通芯片芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链皮脂酸、游走皮脂酸靶点产生组各种非靶点脂质组、欢迎词咨询公司，合伙共研!

基准论文文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类期刊论文有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）