在肿癌免疫性性手术治疗各个领域，淋巴结细胞膜促活DNA3（LAG3）看作继PD-1、CTLA-4后的再次大免疫性性检验点，其功用宏观调控规则长期性的悬而未决。经典研究探讨限制于存在同时数据读数和配体功用的引起争议，始终无法 确立LAG3该如何在配体结合起来打断抑制作用性功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，顺利通过泛素化表达组学与举重若轻度蛋白酶质组学的深度1整合资源，首度制图了LAG3更改密码的信息表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体组合释放LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迅敏度泛素化装饰组学能力，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密联系帮助LAG3的短时间泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化解锁LAG3职能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化能够环境空间位阻摧毁膜构建、发挥调节预警的分子式语言表达。

图2 泛素化以不忽略蛋清水解反应的的方法调节器LAG3的功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3连接方式酶的两重监测

利用TurboID最靠近符号蛋清质组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和促使功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

生物三维模型与临床医学转变社会价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共传达高的提高T组织细胞哀竭标识TOX差异性上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌证免疫检测冶疗中的未知生物技术圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本的探索使用泛素化遮盖组学锁住动态性无线信号转换开关、淀粉酶质组学分析E3拼接酶无线网络，模式具体分析了LAG3刺激的原子式逻缉。一种重大成果仅仅为免疫性系统系统诊断点考核机制的探索提高了多个学构建的工艺文档模板，愈来愈靶向疗法泛素化径路的药剂规划设计及客户分层次策略决定了原子式基本。未来生活，共性泛素化径路的药剂筛分或工程建筑型免疫性系统抗体规划设计，已成定局超越涉及免疫性系统系统诊断点保健法的积极地响应突破点，为脱贫攻坚癌肿免疫性系统系统疗法流入新功能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸硫化展现系修饰语（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化淡化等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

选取专著：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014