自去年的Nature首个通讯报道乳硝化作用修饰语，乳酸这是“分泌废料”一跃变成“宝藏地图小大分子”，未尝“多年窗下无人值守问，一次成为明星天下无双知”。却不分析道，看作三羧酸循环法（TCA）两边化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一样的的际遇，从一会开端的“另作我用”，到现在会发现其重点的生物技术学功能表，特意是在免疫性房产调控实验的领域。今儿，小编我陪你来分析一下子衣康酸的“下一世”与“今世”。

01、衣康酸的出现与发展趋势

衣康酸的挖掘能能产品追溯19世纪经典3080年代（图1）。开開始关键做为一些更重要的无机获得和蓝翔塑业有限公司所的生产的的生产食材被列举。1840年，传统经济学家Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热工业制硝酸影响的有机物，相结合新按序排列顺乌头酸（aconitate）的因为符号按序，将该有机物被命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长经过了从较早的制造业操作到继续定位其植物学学工作的变为。陪你到近四十多年，专业家们才察觉衣康酸有于喂奶软体爬行动物巨噬細胞内，还是种具备有关键点抗体宏观调控工作的代谢率转化物质。201两年多，Michelucci醉鬼折射出了喂奶软体爬行动物中衣康酸的植物学合成视频条件。自那而后，更多探析体现了了衣康酸在抗体现象、代谢率转化和真菌感染左右关键点方式的关键点功能，探析炎热程度保持逐渐（图2）。

图1：衣康酸(ITA)调查时光表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化修饰语医学文献核算

02、衣康酸在各种不同妇科疾病探讨中的用途

做为TCA循环往复中的里边细胞代谢转化物，衣康酸调节器细胞代谢转化、免疫性抗体检测和染上直接的双方用处，为控制免疫性抗体检测染上性病毒供应了用作控制手段。Lampropoulou醉鬼第一次证明格式动脉输注DMI可削减小鼠脑供血不足前一天的冠心病建筑面积，在这之后发表过了好几篇开题报告，了解了在很多染上性病毒的食草动物模形中付出ITA或其电化学体现衍化物的控制益处，具有抗病性毒和结核杆菌染上，以得到调理斑秃、糖尿病患者、棉纤维化、大脑迁移、I/R受伤、肥嘟嘟症、骨肘风湿病、感觉神经退行性病毒、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这部分钻研着重指出了系统设计ITA的调控在多种病毒经验下调理染上和有关疾病的大范围有潜力。不但，较近的钻研表达，在小鼠模形中，IRG1染色体的异常降低了了肉瘤生长期并开展了免疫性抗体检测控制的药用价值。其实，这部分得知为在临床实验氛围中探寻应对ITA手机信号的控制手段供应了引人卸载的理论与实践条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以至于衍生品物在不同于妇科疾病建模中的参与者原则

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸非常在肠癌中的用处

03、衣康酸的动物镶嵌与代谢率

衣康酸是TCA循坏的后面化合物，由天然免疫抗体力回复人类基因1（IRG1）数字的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧行成。蒲乳期昆虫血血内部，主要是骨髓血血内部，行成ITA看做天然免疫抗体力作用的那要素，并合理利用它来调试慢性支原体感染。在行成ITA的血血内部中，ITA拆分分解掉可经过四步作用采取：要ITA应用为衣康酰辅酶a，以后衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，结果柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，依次由蜜腊酰辅酶a人工酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也分为柚子酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。总之甲苯酸能进去各种类型分解掉路径，包含TCA循坏(图3)，但尚不模糊ITA拆分分解掉会不能够慢性支原体感染的时候天然免疫抗体力血血内部的能量转换和菌物人工使用需求。

图3：衣康酸的分泌还有其接近物和双重性物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的构造上，衣康酸不是种带有α,β-不达到饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在的构造类试于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等同一新陈排泄物，为其行业性克制糖新陈排泄时中核心酶打造的构造基本知识，于是通过人体细胞新陈排泄重程序设计。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，平常于在离体和身体内模以其海洋菌物调节作用，因植物的根兼具高的膜覆盖性，且与衣康酸海洋菌物学功能模块形似，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的国药研发培训打造了更加已经，也为体系结构衣康酸的新方法阐明了位置。

04、衣康酸的目的靶点和目的管理机制

与大部份数同一上面排泄转化物的不相同，ITA不加入与能量消耗排泄转化或生物工程聚合关联的排泄转化经过，这体现了它很有可能主要是独特于上面排泄转化充分发挥其实用工作。上前四十多年之久的深入分析发现，蒲乳期哺乳动物内部中诞生的ITA是 一个4g走势分子结构，根据根据和影响力的不相同靶营养素酶的实用工作来控制天然免疫细胞化学反應(图4)。① ITA仰制排泄转化酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，促使琥铂酸1个，转换内部排泄转化。② ITA及研究物工程致使共价营养素酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化仰制KEAP1介导的NRF2吸附并启用NRF2介导的阳极氧化应激反應化学反應。③ ITA仰制TET DNA双加氧酶，利于DNA甲基化，控制基因遗传把你想表达出来。④排泌型ITA是 G营养素酶偶联感觉(GPCR)营养素酶OXGR1的兴奋的剂，利于Ca2+4g走势通道。认知ITA根据对哪些营养素酶质的控制，不止对ITA在天然免疫细胞控制中的实用工作，又很对其风险的根治app常有为重要重要性。

图4：衣康酸的能力靶点和能力新机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是用迈克尔暴击伤害发应（Michael addition reaction）烷基化表达重要性蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA和衍化物的效用靶点和效用管理机制

05、精典学术论文安利

论文一

英文翻译主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

常常小标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

理论研究相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

英文版题头：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版微信标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

理论研究知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文翻译宝贝标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名字网站标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

分析信息：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸都是直被会认为是最必要的化工类商品，近三这几年来论述验证衣康酸可在喂奶部分动物体內分解，是三羧酸重复的最必要ip产业物，具备着免疫力力房产改善活力性的内源分泌物小原子核，于是倍受注重。衣康酸就是不饱满状态二元酸，带有的不饱满状态双键、羧基和羟基为其带来了了性格开朗物理类型，格局中的亲电性α,β-不饱满状态羧酸格局对膳食纤维质上的活力性半胱氨酸残基去烷基化突显（迈克尔加上表现），这一个反译后突显被叫作“衣康酸突显（itaconation）”，行而危害膳食纤维质功能模块，房产改善免疫力力初次应答和分泌行业，为很多种肠道疾病性药物研发管理可以提供新构思。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学绝对性一定量靶向药物药物产生组(QMT1000)和能量消耗产生靶向药物药物产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法绝降钙素原查重查重。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

分类文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145